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テーマ  異型狭心症(冠血管攣縮性狭心症)でCa拮抗剤の中止は可能か

このテーマは,2001年7月16日,8月27日,9月17日の3回に渡って愛知県臨床疫学研究会のTV会議で検討された結果に基づいてまとめました.この作業の詳しい全体像は,こちらをご覧下さい

シナリオ

初診時46歳の男性.設計士である.ある日午前2時ごろ前胸部痛で覚醒し,3分ほど続いたと言う.午前4時頃にも3分ほど持続する同様の胸痛が再燃し,このようなことが3ヶ月ほど続いた.ある日胸痛が一段と強く出現し,冷汗も伴うほどであったため,当院を初診した.高脂血症,高血圧,糖尿病,冠動脈疾患の既往,家族歴は認めなかったが,120本喫煙をしている.病歴から異型狭心症を疑い総合病院を紹介した.
 3ヶ月後紹介状を持参し,再診した.「冠状動脈造影のアセチルコリン誘発試験で,びまん性収縮を認めるも陰性と判断した.しかし症状として異型狭心症が考えられ,ヘルベッサーR 1C 寝る前を処方したところ軽快したので,継続治療をお願いしたい」との内容であり,以降ヘルベッサーRの処方を依頼通り継続した.2年後に1分ほど続く夜間胸痛発作が2晩続き,ニトロペンを内服し軽快した.その後さらに2年経過したが現在に至るまで欠かさずヘルベッサーRを内服し,胸痛発作も再燃していない.
 過日診察の折に,いつまでこの薬剤を飲みつづけなくてはいけないのか質問を受け,調べてみることとした.

Step1 PECOの設定

P:異型狭心症を有する成人男性
E:カルシウム拮抗剤を継続すると
C:中止した場合と較べて
O:異型狭心症の再発が起き易いか
  心筋梗塞の発症頻度が高まるか
  死亡頻度が高まるか

Step2 情報の検索

情報源 Pubmed
検索用語 Angina Pectoris, Variant[MESH] AND Calcium Channel Blockers[MESH]
収集論文 1) Yasue H, et al.: Long-term prognosis for patients with variant angina and influential factors. Circulation. 1988 ;78:1-9

2) Pesola A., et al: Efficacy of diltiazem in variant angina.. Results of a double blind crossover study in CCU by Holter monitoring. The possible occurrence of a withdrawal syndrome. G Ital Cardiol 1987;17:329-336.

Step3 批判的吟味 
引用文献(1):Yasue H, et al.: Long-term prognosis for patients with variant angina and influential factors. Circulation. 1988 ;78:1-9.

Critically Appraised Topics (CATS)

Abstract:Two hundred forty-five patients with variant angina were followed for an average of 80.5 months (range, 36-184 months). Survival rate at 1, 3, 5, and 10 years was 98%, 97%, 97%, and 93%, respectively. Survival rate without myocardial infarction at 1, 3, 5, and 10 years was 86%, 85%, 83%, and 81%, respectively. By univarite analysis, ST segment elevation in both the anterior and inferior electrocardiographic leads was the most important factor influencing survival, followed by use of calcium antagonists, left ventricular function, smoking, and alcohol intake. The variables that significantly correlated with survival without myocardial infarction were use of calcium antagonists, left ventricular function, extent and severity of coronary artery disease, coronary artery bypass surgery, and disease activity. Multivariate analysis using the Cox proportional hazards model showed that intake of calcium antagonists, extent and severity of coronary artery disease, and ST segment elevation in both the anterior and inferior leads were significant independent predictors of survival without myocardial infarction. We conclude that long-term prognosis for patients with variant angina is relatively good and that use of calcium antagonists improves it.
結論 異型狭心症の長期予後は良好で,なおかつCa拮抗剤の使用者の長期予後はさらに良い
簡潔なサマリー 異型狭心症の5年・10年生存率は97%・93%に上る.生存群で有意に多く認められた予後因子としは,Ca拮抗剤内服,発作中のST上昇が広範囲でないことなどがある
筆頭著者・FAX/E-mail: not available
研究方法 方法    :コホート研究
対象患者:診断基準により異型狭心症と診断した患者全体で245例,脱落および除外を除いた患者数=231例
結果(Evidence)
1.長期予後:Figure1より (追跡開始時を100%として計算,95%信頼区間を示す)

 

1年生存率

3年生存率

5年生存率

10年生存率

生存者全体

96-100%

95-99%

94-100%

84-100%

心筋梗塞を合併しない生存者

82-90%

80-90%

77-89%

67-95%

2.予後因子のうち,心筋梗塞を発症せずに生存した群で統計学的に有意差を認めたもの (Cox proportional hazard modelで解析):Table4
Ca拮抗剤の内服ありに生存多い           P=0.0028
冠動脈疾患なしに生存多い            P=0.0080
発作中にST上昇が前壁・下壁両誘導に出現したもの有意に死亡が多い      P=0.0459
コメント
規模は大きく追跡期間も長いが,inception cohortであると言う保証はない.
Ca拮抗剤非使用例には,より昔に治療を受けた患者が多く含まれている可能性があり,それゆえCa拮抗剤以外の治療も不十分であった可能性がある.


                 吟味者  伊藤伸介 2001年8月25日
引用文献(2):Pesola A., et al: Efficacy of diltiazem in variant angina.. Results of a double blind crossover study in CCU by Holter monitoring. The possible occurrence of a withdrawal syndrome. G Ital Cardiol 1987;17:329-336.

Critically Appraised Topics (CATS)

Abstract:The short and long term efficacy of diltiazem, a calcium-entry blocker, has been evaluated in a group of ten patients with Prinzmetal's variant angina admitted to a CCU. In the short term part of the study, after a run-in period, diltiazem 60 mg tid and placebo were administered alternatively during 4 randomized 72 hour periods. Response was assessed using continuous Holter monitoring, measuring the frequency of transient ischemic attacks. During the run-in period the number of episodes/day/patient was 16.1. No episodes of transient ST segment elevation were recorded during both periods of diltiazem treatment in 3 patients and during one of the two periods in 4. For the group as a whole the number of episodes during the first placebo period was not statistically different from that during the run-in period (208 versus 161). No statistically significant difference was also found in 8 patients comparing the number of episodes during the second placebo period and the run-in period (166 versus 101). During each period of diltiazem treatment an highly significant reduction in the number of episodes was observed (43 and 5, p = .006 and p = .02). Two patients did not complete the study protocol. Both patients had a worsening of angina during the first placebo period following diltiazem treatment. One of them developed an acute myocardial infarction. The possible occurrence of a rebound phenomenon after withdrawal of diltiazem seems to be indicated, in 6 patients, by a significant increase in the number of ischemic episodes recorded during the placebo period following active treatment in respect to the number during the first placebo period (159 versus 73, p =.04).
結論 異型狭心症の急性期では,diltiazemによって狭心症発作頻度が有意に低下する
簡潔なサマリー 異型狭心症急性期にdiltiazem(D)とplacebo(P)を3日間隔で交互に投与,DからPの順の群と,PからDの順の群をクロスオーバーで割り付け,Holter心電図上の狭心症頻度を比較.diltiazemでは24時間の狭心症頻度を15.2±5.4回(95%CI:0.21から30.2)減少.placebo期間では,1例心筋梗塞の発症があった.以上よりdiltiazemは急性期においては有用な薬剤で,中止によって狭心症発作頻度の増加が出現する.
筆頭著者・FAX/E-mail: not available
研究方法 方法    :2重盲検ランダム化クロスオーバー研究
対象患者CCUに収容された,3回以上の1mm以上のST上昇の心電図変化を伴う異型狭心症急性期の患者
結果(Evidence)
以下作成中です







Step4 患者への適応
比較的罹病歴の長い異型狭心症の患者を対象としたCa拮抗剤のwithdrawal study(薬剤を中断した場合,疾患の予後などがどのようになるか検討した研究),見つからなかった.異型狭心症の長期予後をみたコホート研究では,Ca拮抗剤内服者で長期予後が良いと言う結果であった.異型狭心症急性期にジルチアゼムと偽薬を比較した研究では,ジルチアゼムにおいて狭心症エピソードの減少を認めた(しかも偽薬群では心筋梗塞が発症している)このようなことから,罹患して4年経過しCa拮抗剤の中止を希望するシナリオ症例にちょうどふさわしい論文は見つからなかったが,結果を患者に説明し,出来ることならCa拮抗剤を継続するよう説明することとした.
患者への説明・語りの結果
過日,再診された折に下記のように説明した.
「罹患して4年経過しCa拮抗剤の中止を希望するあなたにとって,ピッタリ当てはまる研究はみつからなかった.しかし,異型狭心症ではCa拮抗剤の内服をしている人の予後が良いこと,急性期ではCa拮抗剤を中止すると発作が増え,中には心筋梗塞を起こすこともあるとする研究がみつかった.このようなことから私としては,Ca拮抗剤の継続をお勧めします.」

この説明に対して患者の意見を求めたところ,下記のように答えられた.
「普段から健康管理に注意している方ではないし,タバコも止められない.せめてこのまま狭心症発作のない今のままの生活が営みたいから,今日の話を聞いてヘルベッサーRを続けたいと思う.1ヶ月に1回,診療所に通う時間も費用も,大した負担に感じていない(診療所で900/月,薬局で800/).一番心配なのは10年とか20年ヘルベッサーRを飲み続けた場合の害.でも,あまり害については聞いたことはないので,とりあえず心配はしていない.以前検査を受けた総合病院の循環器科の主治医も,70-80歳の異型狭心症はないので,その年齢になれば止められるかも知れないと言っていた覚えがある.」以上,円満に理解を得,ヘルベッサーRを継続内服することとなった.

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